Herausragende Forschungsarbeit auf dem Gebiet der Toxikologie
26.03.2007
Dr. Markus Christmann, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Toxikologie der JGU, ist mit dem Young Toxicologist's Award 2007, gestiftet von der Firma Merck, ausgezeichnet worden. Mit dem Preis werden herausragende Forschungsarbeiten von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern im Alter unter 38 Jahren auf dem Gebiet der Toxikologie geehrt. Der Preis ist mit 2.500 Euro dotiert und ging nun erstmalig nach Mainz.
Christmann für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Regulation der DNA-Reparatur ausgezeichnet worden. Er hat gezeigt, dass Proteine der Basen-Fehlpaarungsreparatur MSH2 und MSH6 phosphoryliert und nach der Phosphorylierung in den Zellkern transloziert werden. Die Phosphorylierung erfolgt durch bestimmte Proteinkinasen und ist durch Behandlung der Zellen mit alkylierenden Mutagenen induzierbar. Die Phosphorylierung stabilisiert den MSH2/MSH6-Proteinkomplex und führt dazu, dass dieser verstärkt an geschädigte DNA bindet. Die Arbeit lieferte den ersten Beweis einer posttranslationalen Regulation der Fehlpaarungsreparatur.
Außerdem beschäftigte sich Christmann mit der Frage der Regulation der DNA-Reparatur auf Genebene nach Genotoxineinwirkung. Seit 1995 ist bekannt, dass Zellen, denen der Transkriptionsfaktor c-Fos fehlt, hypersensitiv auf ultraviolettes Licht und chemische Genotoxine reagieren. Die Ursache hierfür blieb lange Zeit im Dunkeln. Dr. Markus Christmann hat nun den Mechanismus der Hypersensitivität von c-Fos defizienten Zellen aufgeklärt: Er konnte zeigen, dass c-Fos die Reparaturgene XPF und XPG reguliert und an der Aufrechterhaltung der Resynthese insbesondere von XPF beteiligt ist. XPF und XPG spielen eine Schlüsselstellung bei der Nukleotidexzisions-Reparatur, die über c-Fos reguliert wird. Die Arbeiten zu dieser Thematik wurden kürzlich in renommierten Zeitschriften publiziert. Beide Papers verdienen größte Aufmerksamkeit, weil sie einen neuen Mechanismus der zellulären Antwort nach Genotoxineinwirkung aufzeigen. Sie demonstrieren, dass nicht nur eine direkte Gen-Induktion nach Genotoxinwirkung, sondern die Aufrechterhaltung eines konstanten Genexpressionslevels für die DNA-Reparatur und das Überleben von Zellen erforderlich ist. Hierbei spielt c-Fos offenbar eine Schlüsselrolle.
Ein weiterer Regulator der DNA-Reparatur ist das einschlägig als Tumor-Suppressorprotein bekannte p53. Dieses Protein wirkt als Transkriptionsfaktor für eine Reihe von Genen, die in der Zellteilung und dem programmierten Zelltod involviert sind. Dr. Markus Christmann konnte zeigen, dass durch p53 auch ein Reparaturgen, genannt Fen-1, reguliert wird. Zellen, die dies nicht können, sind wie die c-Fos defekten Zellen empfindlich gegenüber UV-Licht. Offen bleibt die spannende Frage, ob die Zellen auch empfindlich gegenüber krebserregenden Stoffen zum Beispiel im Zigarettenrauch oder Krebs-Therapeutika werden.
Der Stellenwert der DNA-Reparaturforschung in der Toxikologie ist prominent. Dies wird unter anderem daran ersichtlich, dass ein Review-Artikel zum Thema DNA-Reparatur in menschlichen Zellen, der in der Zeitschrift Toxicology erschienen ist, als einer der meist zitierten Arbeiten aus Toxicology der letzten Jahre gilt. Die Arbeit war 2006 das am häufigsten zitierte Paper auf dem Gebiet der Pharmakologie und Toxikologie in diesem Jahrgang.