Toxische Aβ-Peptide im Gehirn verringern kognitive Leistungskraft
07.12.2015
Die häufigste altersabhängige neurodegenerative Erkrankung ist die Alzheimerkrankheit. Dabei sterben langsam fortschreitend Nervenzellen im Gehirn ab. Etwa 70 Prozent aller weltweit 46 Millionen und deutschlandweit 1,6 Millionen Demenzerkrankungen werden durch die Alzheimerkrankheit hervorgerufen. Die Mehrzahl der Demenzkranken sind 60 Jahre und älter. Da weltweit immer mehr alte Menschen leben, wird die Zahl der Erkrankungen weiter steigen. Die Betroffenen leiden zunehmend unter kognitiven Einschränkungen, die über den altersgemäßen Abbau der mentalen Fähigkeiten hinausgehen. Bislang gibt es für diese fortschreitende Hirnerkrankung weder eine Heilung, noch ist die Entstehung der Erkrankung vollständig verstanden. Wissenschaftler des Instituts für Pathobiochemie der Universitätsmedizin Mainz haben nun neue Erkenntnisse über die molekulare und biochemische Funktion der Blut-Hirn-Schranke bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit gewonnen. Wenn die im Gehirn gebildeten Aβ-Peptide in Ermangelung eines geeigneten gerichteten Transports nicht aus dem Gehirn in die Blutbahn gelangen, dann aggregieren diese im Gehirn, werden toxisch und beeinträchtigen so die Lern- und Erinnerungsfähigkeit des Gehirns.
Für die Alzheimerkrankheit sind bisher nur symptomatische Therapieansätze verfügbar. Sie können das Fortschreiten der Erkrankung geringfügig verzögern, aber nicht deren degenerativen Verlauf beeinflussen. Die Forschung am Institut für Pathobiochemie der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) soll dazu beitragen, neue Strategien zur Früherkennung und Prävention der Alzheimererkrankung zu entwickeln. Ihr Ansatzpunkt ist die sogenannte Amyloidhypothese. Grundlage dessen ist die Erkenntnis, dass lösliche Eiweißfragmente, sogenannte Aβ-Peptide, im Gehirn eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Alzheimerkrankheit spielen.
Die Alzheimerkrankheit zeichnet sich histopathologisch durch die Ablagerung von Amyloidpeptiden (Aβ) in unlöslichen Aggregaten im Hirngewebe der Patienten aus. Aβ-Peptide werden durch Spaltung eines zelleigenen Proteins, des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), gebildet. Hierbei werden durch Enzyme Peptide unterschiedlicher Länge erzeugt. Laut der Amyloidhypothese ist eine Anhäufung der längeren Aβ42-Peptide im Gehirn ursächlich für den bei der Alzheimererkrankung beobachteten Verlust von Nervenzellen.
Bei den Fragen, ob, in welcher Menge, wie und warum sich die längeren Peptide im Gehirn ansammeln, rückt die Blut-Hirn-Schranke in den wissenschaftlichen Fokus. Die Blut-Hirn-Schranke ist eine physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem. Sie hat eine wesentliche Funktion bei der Aufrechterhaltung der Homöostase im Gehirn. Insbesondere dient sie dem Schutz des Gehirns, indem sie als natürliche Barriere den freien Übertritt von Substanzen in das Gehirn beziehungsweise aus dem Gehirn in die Peripherie reguliert und das unkontrollierte Eindringen potentiell schädlicher Stoffe verhindert.
Aβ-Peptide können über die Blut-Hirn-Schranke entsorgt werden, diese Entsorgung nimmt aber mit fortschreitendem Alter ab. Wissenschaftler der Arbeitsgruppe Molekulare Neurodegeneration am Institut für Pathobiochemie der Universitätsmedizin Mainz haben sich unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Claus Pietrzik in einem aktuellen Forschungsprojekt der Frage gewidmet, was passiert, wenn der Abtransport aus dem Gehirn in die Blutbahn gestört ist. Dazu entwickelten sie ein neues Tiermodell, das über eine spezifische Inaktivierung eines Transporters (LRP1) in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke verfügt. Mit Hilfe dieses Modellsystems, bei dem die im Gehirn gebildeten Aβ-Peptide nicht mehr im ausreichenden Maße in die Blutbahn gelangen, konnten die Forscher beobachten, dass sich der Anteil von löslichen – und damit giftigen – Aβ-Peptiden im Gehirn erhöhte. Zudem stellten sie fest, dass sich die Zunahme an toxischen Aβ-Peptiden im Gehirn negativ auf die kognitiven Leistungen wie beispielsweise die Lern- und Erinnerungsfähigkeit des Tiermodells auswirkte. Diese Ergebnisse wurden von Steffen Storck aus dem Labor von Univ.-Prof. Dr. Claus Pietrzik in der renommierten Fachzeitschrift Journal of Clinical Investigantions vorgestellt. Sie geben wichtige Hinweise auf die Bedeutung der Blut-Hirn-Schranke in der Pathologie der Alzheimerkrankheit.