Mainzer Toxikologen entwickeln Mausmodell mit Genschalter zur Markierung der Erbsubstanz in Blutstammzellen
09.12.2008
In fünfjähriger Arbeit ist es Wissenschaftlern der Johannes Gutenberg-Universität Mainz gelungen, eine gentechnisch veränderte Maus zu erzeugen, in der die Blutstammzellen in Aktion zu sehen sind. "Diese Maus wurde aus einer einzigen embryonalen Stammzelle hergestellt. Wir können bei ihr die Blutstammzellen genau beobachten und sehen, wann sie sich teilen, also aktiv sind, und wann sie ruhen", sagte Dr. Ernesto Bockamp vom Institut für Toxikologie. Bestimmte Blutstammzellen, so zeigten Beobachtungen in den Arbeitsgruppen von Prof. Andreas Trumpp und Dr. Anne Wilson in Lausanne und Heidelberg, können zum Beispiel durch toxischen Stress aus ihrem Schlaf erweckt und aktiviert werden und kehren nach getaner Arbeit wieder in ihre Ruheposition zurück. Die Erkenntnisse sind nicht nur für die Grundlagenforschung, sondern auch für die angewandte Krebsforschung bedeutend. Sie wurden in der jüngsten Ausgabe des renommierten Wissenschaftsjournals Cell veröffentlicht.
Die wichtige Aufgabe von Blutstammzellen ist es, täglich Millionen neuer Tochterzellen in unserem Körper zu erzeugen. Es gibt jedoch auch eine besondere Gruppe von Blutstammzellen, die in sauerstoffarmer Umgebung in sog. Knochenmarksnischen praktisch schlafen. "Diese schlafenden Blutstammzellen teilen sich nur äußerst selten, was auch sehr sinnvoll ist", erläutert Bockamp. "In ihrem Schneewittchenschlaf sind diese Zellen nämlich extrem gut gegen äußere Einflüsse wie toxische Schädigungen, aber auch gegen unerwünschte Veränderungen wie beispielsweise Mutationen geschützt." Kommt es zu Verletzungen des Knochenmarks oder zu einem plötzlichen Verlust vieler Blutzellen, treten die schlafenden Blutstammzellen in Aktion und werden zu aktivierten Blutstammzellen, welche die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und zur Produktion von Millionen reifer Blutzellen haben. Ist die Gefahr gebannt und das System wieder im Gleichgewicht, kehren diese aktivierten Stammzellen in ihre Nischen zurück und schlafen weiter.
Die Voraussetzungen für diese neuen Erkenntnisse haben die Mainzer Toxikologen mit ihrem neuen Mausmodell geschaffen. Durch das von Dr. Leonid Eshkind hergestellte Mausmodell gelang es, die DNA der Maus in eine grün leuchtende Hülle einzupacken. Dazu wurde das grün fluoreszierende Protein einer Qualle verwendet, um die normalerweise nicht leuchtende Verpackung der Erbsubstanz, also die Histone, um die sich die DNA anlegt, einzufärben. "Durch Zugabe eines bestimmten Stoffs in das Trinkwasser der Maus können wir diese hochspezifische Markierung unterbrechen und damit den Einbau der grünen Fluoreszenz in den Blutstammzellen stoppen", teilte Eshkind mit. Anfang der 80er Jahre war es Dr. Eshkind bereits als einem der ersten Wissenschaftler weltweit gelungen, transgene Mäuse herzustellen.
In den nun in Cell veröffentlichten Arbeiten konstruierte die Arbeitsgruppe Bockamp/Eshkind eine Art Genschalter, mit dem ein bestimmtes Merkmal, hier die Fluoreszenz, in der lebenden Maus ein- oder ausgeschaltet werden kann. "Wir können also die Genexpression in Stammzellen von außen kontrollieren", fügt Bockamp an. "Auf dem Gebiet schaltbarer gentechnisch veränderter Mausmodelle gehören wir in Deutschland zu den Vorreitern und wollen diese extrem wirkungsvolle Technologie in Zukunft verstärkt einsetzen."
Die Kontrolle über die Markierung ist das A und das O, will man anschließend das Verhalten der Stammzellen beobachten. Kommt es nämlich zu einer Teilung der Zellen, weil sie vielleicht durch eine Verletzung aus ihrem Tiefschlaf entlassen wurden, dann wird die Fluoreszenz in den beiden Tochterzellen auf 50 Prozent reduziert, bei einer weiteren Teilung auf 25 Prozent und so weiter. "Auf diese Weise können wir genau feststellen, wie oft sich die markierte Stammzelle seit dem Markierungsstopp geteilt hat", sagt Bockamp. Seine Kollegen in Lausanne und Heidelberg fanden heraus, dass es eine kleine Gruppe von besonderen Blutstammzellen gibt, die sich extrem selten, nämlich nur alle 145 Tage oder 5 Mal im Leben der Maus, teilen und die im Notfall zwischen Tiefschlaf und Selbsterneuerung wechseln können. Bockamp weist darauf hin, dass die eigentliche Analyse der Zellteilungsvorgänge in Mainz wegen mangelnder technischer Voraussetzungen nicht möglich ist. Bei ihren künftigen Arbeiten plant die Gruppe, verstärkt auf dem Gebiet der Krebsforschung tätig zu werden.