Mainzer Wissenschaftler weisen multiplen DNA-Reparaturdefekt in Monozyten nach
19.01.2012
Wissenschaftler um Prof. Dr. Bernd Kaina vom Institut für Toxikologie der Universitätsmedizin Mainz haben erstmals nachgewiesen, dass bestimmte im menschlichen Blut zirkulierende Zellen des Immunsystems – die sogenannten Monozyten – besonders empfindlich auf reaktive Sauerstoffspezies (ROS) reagieren und klärten gleichzeitig die Ursache dafür auf. ROS sind aggressive Formen des Sauerstoffs, die bei "oxidativem Stress" entstehen und bei verschiedensten Erkrankungen eine wesentliche Rolle spielen. ROS werden aber auch von Zellen des Immunsystems natürlicherweise zur Bekämpfung von Krankheitserregern gebildet, vor allem von sogenannten Makrophagen. Diese wiederum entstehen neben den Dendritischen Zellen im Rahmen der Immunantwort aus den Monozyten. Sowohl Makrophagen als auch Dendritische Zellen sind im Gegensatz zu den Vorläuferzellen, den Monozyten, gegenüber ROS geschützt. Die starke Empfindlichkeit der Monozyten führen die Mainzer Wissenschaftler auf mehrere Defekte in der DNA-Reparatur zurück, die diese Zellen aufweisen. Sie vermuten hinter diesem erstmals entdeckten Phänomen einen ausgeklügelten Mechanismus, um die Immunantwort und überstarke ROS-Produktion im Körper zu regulieren. Ihre Arbeit ist jetzt in der renommierten Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht worden.
Es ist gut bekannt, dass während der Tumortherapie durch Bestrahlung oder Chemotherapie eine Schädigung des Immunsystems auftritt. Weniger bekannt ist, welche Zellen des Immunsystems besonders empfindlich auf Strahlung und Chemotherapeutika reagieren und welche resistent sind. "Dieser Frage sind wir in unserer aktuellen Arbeit nachgegangen", erläutert Prof. Dr. Bernd Kaina, Direktor des Insituts für Toxikologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. "Wir konnten dabei zeigen, dass menschliche Monozyten besonders empfindlich auf reaktive Sauerstoffspezies (ROS) reagieren, während Makrophagen und Dendritische Zellen, die aus Monozyten durch Zytokingabe gereift wurden, resistent sind." Die außerordentlich hohe Empfindlichkeit von Monozyten konnten die Wissenschaftler nach Bestrahlung, Exposition mit Chemikalien und sogar dem oxidierten low-density Lipoprotein (oxLDL), das mit Atherosklerose in Verbindung gebracht wird, beobachten. Alle diese Behandlungen erzeugen in der Zelle ROS und damit Schäden der DNA, die zum Zelltod, aber auch zur malignen Entartung führen können. ROS wird im Immunsystem von bestimmten Zellen, vor allem den Makrophagen, gebildet, um eingedrungene Krankheitserreger abzutöten. Sobald dies erfolgt ist, sollte die körpereigene ROS-Produktion eingestellt werden. Auch sollte nicht zu viel ROS gebildet werden, da dieses auch die gesunden Zellen im entzündeten Gewebe schädigt. Tatsächlich stehen chronische Entzündungen, bei denen ständig ROS gebildet wird, häufig mit einer erhöhten Krebsanfälligkeit in Verbindung.
Warum reagieren Monozyten so empfindlich auf ROS? Es gelang der Gruppe um Prof. Dr. Bernd Kaina, die Ursache für die Hypersensitivität von Monozyten gegenüber oxidativem Stress ausfindig zu machen: Die Monozyten waren nicht in der Lage, durch ROS induzierte Schädigungen ihrer Erbsubstanz DNA zu reparieren. Dies wiederum liegt daran, dass wichtige Reparaturproteine – im Fachjargon XRCC1, Ligase III, PARP-1 und DNA-PK – von den Zellen in nur sehr geringer Menge hergestellt werden. "Damit sind Monozyten faktisch defekt in zwei wichtigen DNA-Reparatursystemen, der Basenexzision und der Reparatur sogenannten Doppelstrangbrüche", erläutert Kaina. "Ein derartiger genereller Repararturdefekt wurde bisher weder in Zellen des menschlichen Körpers noch in experimentellen in vitro Systemen beschrieben."
Kaina schreibt dem Reparaturdefekt in Monozyten eine wichtige biologische Rolle bei der Regulation der Immunantwort zu: Um im entzündlichen Gewebe eine übermäßige Produktion von ROS durch Makrophagen und eine überschießende Immunantwort zu vermeiden, werden die Monozyten als Vorgängerzellen der ROS-produzierenden Makrophagen vermehrt und gezielt zerstört – schließlich reagieren sie besonders empfindlich auf ROS. Weniger Monozyten wiederum bedeutet weniger Makrophagen und damit weniger ROS – insgesamt also eine ausgeklügelte Regulation des Systems Monozyt/Makrophage/Dendritische Zelle. Die klinischen Implikationen deuten sich an: Insbesondere bei chronischen entzündlichen Erkrankungen ist das System aus der Balance geraten und ROS wird in übermäßiger Menge produziert, was das Erbgut gesunder Zellen schädigt und zur Krebsentstehung beiträgt. Durch das gezielte Abtöten von Monozyten lässt sich dieser Kreislauf möglicherweise unterbinden.